Receptor Pathway – Bagian 2

RECEPTOR PATHWAY
(Bagian 2: Epinephrine dan G-Stimulatory Protein)

Oleh: Mas Gunggung


Setelah pada bagian 1 mengenai Receptor Pathway saya jelaskan singkat mengenai Second Messenger Systems yang akan digunakan oleh hormone berjenis Peptide agar dapat memasuki sel maka bagian kedua kali ini akan saya jelaskan bagaimana mekanisme hormone berjenis Peptide untuk dapat memasuki sel melalui Second Messenger Systems dengan contoh hormon Epinephrine (Adrenaline).

Review singkat pada bagian 1 sebagai berikut:

  1. Hormon terdiri dari 2 jenis yakni Peptide Hormone dan Lipid Hormone
  2. Lipid Hormone dapat memasuki sel dengan mudah karena permukaan sel (membrane) terbentuk dari lipid juga
  3. Peptide Hormone hanya dapat memasuki sel dengan mekanisme Second Messenger System dimana diperlukan perantara protein pada membrane agar ia dapat memberikan efek pada bagian dalam sel yang akan dipengaruhinya

Untuk informasi lebih detail mengenai bagian 1 silahkan membaca pada link berikut ini:

https://www.facebook.com/groups/KebugaranMP/permalink/2478098568898430/

Imajinasikan ada sebuah sel yang pada dindingnya terdapat ‘antena’ yang membuat Peptide Hormone dapat melekat kepadanya dan mengaktifkan ‘perantara’ untuk melakukan berbagai perubahan reaksi kimiawi di dalam sel. Nah, ‘perantara’ inilah yang disebut dengan Second Messenger Systems.

Terdapat 3 (tiga) jenis Second Messenger System yang merupakan “Guanine nucleotide-binding proteins” atau biasa disingkat dengan “G-protein”. G-protein ini merupakan keluarga protein yang berfungsi sebagai ‘saklar molekuler’ di dalam sel. Tugasnya adalah melakukan transmisi sinyal dari berbagai stimulus dari luar membran sel ke dalam sel untuk melakukan perubahan tertentu. Secara garis besar, untuk kemudahan memahami, G-protein terdiri dari:

  1. Gs-protein, sering diistilahkan dengan “G-Stimulatory” yang melakukan aktivasi enzim Adenylate Cyclase
  2. Gq-protein, melakukan aktivasi enzim Phospholipase-C
  3. Gi-protein, sering diistilahkan dengan “G-Inhibitory” yang melakukan penghalangan aktivasi enzim Adenylate Cyclase

“G” protein yang ada di dalam sel akan diaktivasi oleh “G-protein Coupled Receptor” atau disingkat GPCR. GPCR ini dapat dianalogikan dengan ‘antena’ yang melekat pada dinding sel terluar. Maka terdapat 2 (dua) bagian yakni GPCR (lokasi pada membrane sel luar) dan G-protein (lokasi pada membran sel dalam). Pada GPCR, antara antenna dan G protein terdapat 7 lapisan pada membrane sehingga sering disebut dengan “Serpentine receptor” atau “receptor 7” yang dibawahnya terdapat “Gs”, “Gq” atau “Gi” protein. Saya tidak akan membahas detail mengenai receptor 7 ini namun hanya akan memfokuskan pada G-protein sebagai ‘perantara’ atau Second Messenger Systems. Ada kurang lebih sekitar 800-an GPCR. Semua “G” protein yang bersifat non aktif (belum teraktivasi oleh GPCR) akan memiliki GDP yang melekat kepadanya. GPCR dan G-protein ini akan bekerja bersama untuk mentransmisikan sinyal dari hormone, neurotransmitter, dan signalling factor lainnya. Tidak kurang dari 30% dari obat-obatan modern yang ada saat ini mentargetkan pada GPCR.

Jika Anda sudah familiar dengan istilah ATP (adenosine triphosphate) dan ADP (adenosine diphosphate), maka istilah GDP kurang lebih sama dengan itu. GDP kependekan dari Guanosine-Diphosphate merupakan senyawa dua Phosphate pada protein “G”. Sedangkan GTP kependekatan dari Guanosine-triphosphate yakni senyawa tiga phosphate yang melekat pada protein “G”.

Kita bahas Second Messenger Systems yang pertama yakni “Gs” atau “G-Stimulatory” protein.

Seperti yang saya jelaskan pada bagian 1, bahwa hanya golongan hormone berjenis Peptide yang akan menggunakan Second Messenger Systems ini. Saya akan ambil contoh salah satu Peptide Hormone misalnya Epinephrine atau yang sering disebut juga dengan Adrenaline. Untuk kemudahan penamaan, saya singkat Epinephrine/Adrenaline dengan EPI lalu kita akan sama-sama belajar memahami bagaimana EPI melekat pada GPCR dan melakukan perubahan. Fungsi Epinephrine/Adrenaline adalah memediasi response tubuh terhadap stress. Jadi, kita akan lihat bagaimana salah satu biokomia hormon stres terhadap tubuh.

Tarik napas dulu… 🙂

Disini Anda perlu sedikit berimajinasi. Mudah-mudahan tulisan saya dapat menyentuh aspek imajinasi Anda sehingga dapat memahami dengan lebih mudah mengenai Receptor Pathway ini.

Bayangkan ada sebuah “kotak” bernama sel yang memiliki dinding luar dan dalam. Pada setiap dinding ini terdapat “antena”. ‘Antena luar’ bernama GPCR dan bertugas sebagai tempat untuk melekatkan hormone berjenis Peptide. Sedangkan ‘antena dalam’ bernama G-protein dan bertugas untuk membentuk reaksi kimiawi tertentu berdasarkan stimulus dari ‘antena’ luar. Jadi, tugas ‘antena luar’ bernama GPCR ini hanya ‘waiting’ atau menunggu saja datangnya hormone berjenis Peptide yang akan melekat kepadanya. Sedangkan ‘antena dalam’ merupakan Second Messenger Systems yang bernama “Gs”, “Gq”, dan “Gi”. Ketika sebuah hormon berjenis Peptide melekat pada ‘antena luar’, maka secara otomatis ia akan mengaktifkan ‘antena dalam’ yang berisi protein berjenis “Gs” atau “Gq” atau “Gi”.

G-protein (Gs, Gq, dan Gi) ini terdiri dari 2 (dua) kondisi yakni non aktif (off) dan aktif (on). Kondisi non aktif (off) adalah kondisi dimana G-protein belum mendapatkan stimulus dari ‘antena luar’ GPCR. Istilahnya, kondisi ‘menganggur’. Kondisi jenis ini memiliki keadaan yang digambarkan dengan selalu melekatnya GDP pada G-protein. Sedangkan kondisi aktif (on) terjadi ketika ada sebuah hormon berjenis Peptide melekat kepada ‘antena luar’ GPCR dan mengaktifkan ‘antena dalam’ G-protein. G-protein teraktivasi dalam bentuk penambahan GTP kepadanya. Istilahnya, kondisi ‘siap kerja’.

Ketika G-protein (Gs, Gq, dan Gi) teraktivasi dan terjadi penambahan GTP maka ia akan melepaskan GDP yang melekat kepadanya. G-protein ini kemudian akan melekat pada suatu enzim dan melakukan serangkaian reaksi kimiawi yang menghasilkan ATP untuk dikonversi menjadi cAMP. Berikutnya, cAMP ini akan mengaktifkan enzim Protein Kinase-A (PKA) dan melakukan beragam reaksi kimia protein yang kemungkinannya baaaaaanyaaaaak sekali. 🙂

Mari kita lanjutkan berimajinasi… 😀

Bayangkan lagi ada sebuah bola bulat bernama Epinephrine (selanjutnya disingkat EPI) yang kemudian melekat pada ‘antena luar’ GPCR pada membran sel. Ketika EPI melekat pada GPCR maka ia akan menstimulasi area tiga dimensi dari receptor ini dan mengaktifkan ‘antena dalam’ yakni “G-Stimulatory” (Gs) protein. Perlekatan EPI menyebabkan GTP ditambahkan pada Gs-protein. Adanya tambahan GTP menyebabkan GDP yang otomatis melekat pada Gs-protein dilepas dan Gs-protein menjadi aktif (on).

Akibat dari perlekatan EPI pada GPCR ini menyebabkan terjadinya Gs-protein + GTP.

Gs-protein + GTP ini kemudian akan mengaktifkan Effector Enzime pada membrane yang bernama Adenylate Cyclase dan ia akan melekat kepadanya. Ketika Gs-protien + GTP melekat pada enzim Adenylate Cyclase menyebabkan enzim ini menjadi super aktif. Apa yang dilakukan oleh enzim Adenylate Cyclase ini? Yakni ia akan mengeluarkan enzim lain yang bernama GTPAse untuk ‘memotong’ GTP yang melekat pada Gs-protein dan mengubahnya menjadi GDP. Hal ini menyebabkan Gs-protein menjadi non aktif (off). Ingat, kondisi non aktif (off) adalah kondisi dimana GDP melekat pada G-protein (Gs, Gq, atau Gi).

Pada saat enzim GTPAse ‘memotong’ GTP yang melekat pada Gs-protein dan mengubahnya menjadi GDP maka dilepaslah satu Phosphate. Ingat, GTP itu memiliki tiga phosphate dan GDP memiliki dua phosphate. Jadi, ketika GTP berubah menjadi GDP maka akan dilepaskanlah satu Phosphate. Energi yang dipakai oleh enzim GTPAse untuk melakukan proses ‘pemotongan’ GTP menjadi GDP tersebut akan menghasilkan ATP yang kemudian oleh enzim Adenylate Cyclase diubah menjadi cAMP (Cyclic Adenosine Monophosphate).

Apa yang kemudian cAMP ini lakukan?

Ia akan mengaktifkan enzim yang bernama Protein Kinase-A (PKA). Fungsi enzim ini adalah untuk melakukan reaksi fosforilasi pada berbagai protein. Banyak sekali protein yang akan terdampak dari aktifnya enzim PKA ini. Dan reaksi yang terjadi adalah bergantung pada jenis protein apa yang diaktivasi oleh PKA ini.

Saya ambil contoh misalnya sebuah protein yang disebut dengan ‘protein channel’ yang memiliki tugas untuk melakukan keluar masuknya ion dari dan ke dalam membran. Artinya, ‘protein channel’ ini semacam pintu gerbang pada membran sel untuk keluar masuknya ion. Nah, ketika PKA aktif maka ia akan memberikan satu phosphate kepada ‘protein channel’ ini dan mengubah kondisi yang semula tertutup menjadi terbuka. Efek dari terbukanya gerbang ‘protein channel’ menyebabkan ion dapat keluar masuk membran sel. Ion-ion dari luar seperti misalnya Calcium (Ca++) atau Sodium (Na+) menjadi dapat masuk ke dalam sel, juga ion seperti Chloride (Cl-) menjadi dapat keluar dari dalam sel karena pintu gerbang ion ini terbuka akibat efek dari aktifnya enzim PKA.

Contoh lain, aktifnya enzim PKA dapat juga mengaktifkan jalur metabolik Glukosa via reaksi Glycolysis, mengaktifkan jalur Gluconeogenesis (pembentukan gula mandiri tanpa sumber karbohidrat), Glycogenolysis (pemecahan Glycogen), dan banyak reaksi metabolisme yang dapat terjadi karenanya.

Contoh yang lain lagi, aktifnya enzim PKA juga dapat mengaktifkan transkripsi genetik pada inti sel. Salah satu atau beberapa ‘transcription factor’ (TF) dapat menjadi aktif akibat dari pengaruh enzim PKA ini. TF ini kemudian akan masuk ke dalam inti sel dan mengaktifkan genetik tertentu untuk menghasilkan protein baru. Protein baru ini bisa saja memiliki dampak terjadinya proliferasi sel atau pertumbuhan sel atau kematian sel atau hal lain secara spesifik.

Jadi, kalau Anda perhatikan tulisan saya diatas bahwa hanya dengan hormone Epinephrine saja yang melekat pada ‘antena luar’ GPCR dan kemudian mengaktifkan ‘antena dalam’ Second Messenger Systems (G-protein) yang ujungnya akan mengaktifkan enzim PKA. Melalui aktivasi enzim PKA inilah kemudian menyebabkan terjadinya banyak sekali fosforilasi berbagai protein dengan beragam hasilnya. Ada banyak sekali dampak yang dapat terjadi akibat dari kondisi ini seperti misalnya terbukanya gerbang ion pada membran, terpengaruhnya regulasi reaksi Glycolysis, Gluconeogenesis, Glycogenolysis, dan sebagainya hingga pada transkripsi genetik (replikasi DNA, mutasi DNA, RNA, dsb).

Tarik napas dulu… 🙂

Kalau saya sederhanakan pada contoh Epinephrine diatas akan menjadi seperti ini jalurnya:

  1. Bagian luar sel memiliki ‘antena luar’ yang disebut dengan GPCR (G-Protein-Coupled-Receptor).
  2. Fungsi ‘antena luar’ ini akan ‘menangkap’ hormone berjenis Peptide (salah satunya adalah Epinephrine/Adrenaline).
  3. Ketika hormone berjenis Peptide melekat pada ‘antena luar’ maka akan mengaktifkan ‘antena dalam’ yakni G-protein (Gs, Gq, atau Gi). Pada kasus Epinephrine, yang terpengaruh adalah ‘G-Stimulatory’ atau Gs-protein.
  4. Kondisi non aktif (off)’ dari Gs-protein adalah terdapat GDP yang melekat kepadanya.
  5. Perlekatan hormon Peptide pada ‘antena luar’ GPCR menyebabkan GTP ditambahkan pada Gs-protein sehingga membuat kondisi ‘off’ berubah menjadi ‘on’.
  6. Gs-protein yang ‘on’ akan mengaktifkan enzim Adenylate Cyclase dan melekatlah ia kepadanya. Perlekatan ini membuat enzim menjadi super aktif.
  7. Enzim Adenylate Cyclase akan mengeluarkan enzim GTPAse yang bertugas ‘memotong’ GTP pada Gs-protein menjadi GDP dan dihasilkan satu Phosphate. Efeknya, Gs-protein kembali menjadi non aktif (off).
  8. Hasil dari pengkondisian 1-7 diatas dihasilkan ATP yang oleh enzim Adenylate Cyclase akan diubah menjadi cAMP (cyclic AMP).
  9. cAMP akan mengaktifkan enzim Protein Kinase-A (PKA).
  10. Enzim PKA ini kemudian akan melakukan berbagai reaksi fosforilasi pada berbagai protein untuk suatu proses kimiawi tertentu. Beberapa contoh diantaranya adalah perubahan regulasi Glycolysis, Gluconeogenesis, Glycogenolysis, perubahan ‘pintu gerbang’ keluar masuknya ion, embryonic development, pembelajaran dan ingatan, homeostatis, sekresi, dan banyak lagi hingga pada transkripsi genetik melalui suatu transcription factor tertentu.

Nah, hanya dari satu jenis hormon saja yang teraktivasi dapat menyebabkan beragam reaksi kimiawi dalam tubuh yang begitu kompleks. Sedangkan hormone dalam dunia medis disebut dengan ‘gerbang jiwa’. Maksudnya, setiap terjadi pengkondisian terhadap rasa pada jiwa maka ia akan mengaktifkan hormon tertentu pada tubuh. Terdapat kurang lebih 50 hormone dalam tubuh kita. Hormone juga disebut sebagai ‘signaling molecule’ atau molekul penyampai pesan, maka pesan apa yang ingin Anda sampaikan pada tubuh bergantung pada jenis hormon apa yang mampu keluar dari dalam diri Anda. Dan karena ia merupakan ‘gerbang jiwa’ maka pengkondisian batin yang seperti apa akan menyebabkan tubuh mendapat sinyal yang sesuai dengan pengkondisian jiwa kita.

Dari sisi mersudi, ini sebenarnya juga yang menyebabkan kenapa proses ‘mersudi’ pada anggota MP akan melahirkan banyak sekali probabilitas atau kemungkinan-kemungkinan lahirnya pengetahuan baru. Yang bisa dilakukan adalah setiap ‘temuan baru’ akan menambah khasanah perbendaharaan pengetahuan MP. Dengan pemahaman seperti ini, maka MP akan dapat sangat kaya dengan hasil mersudi para anggotanya apabila dapat dipahami secara benar.

Beginilah salah satu hasil mersudi kebugaran Pergeseran Asam-Basa yang memilih wilayah biokimia dan biologi molekuler. Untuk mempelajarinya secara baik diperlukan pikiran yang terbuka, hati yang lapang, dan semangat untuk belajar terus menerus tidak peduli berapapun usianya. Selama kuat niat untuk belajar dan menimba ilmu, maka metode ini akan selalu terbuka dan akan dapat dicerna dengan relatif mudah.

Bahwa jika konon MP itu ‘ilmiah’ seperti yang sering digaungkan maka bawalah semangat ilmiah pada wilayah ilmiah. Para praktisinya mau belajar pengetahuan baru, mau meluaskan literasi, mau banyak membaca dan melakukan analisa sehingga luas pikiran dan pengetahuannya. Mengerti bagaimana korelasi keilmuan dengan ilmu pengetahuan. Nalar yang dinalurikan dan naluri yang dinalarkan. Dengan tools yang sama “mersudi patitising tindak pusakane titising hening’.

Maka open minded tetap diperlukan agar wawasan semakin luas. Sebab sedikit wawasan biasanya mudah menyalahkan orang. Namun luas wawasan biasanya akan melahirkan kebijaksanaan.

Kita semua sedang belajar.

Mudah-mudahan bermanfaat.

Salam hangat,
MG

Referensi:
[1]. Molecular Cell Biology. 4th edition. Section 20.3G Protein–Coupled Receptors and Their Effectors. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK21718/)
[2]. G protein signaling in the parasite Entamoeba histolytica. Dustin E Bosch and David P Siderovski. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3641396/)
[3]. G-Protein. Wikipedia. https://en.wikipedia.org/wiki/G_protein
[4]. G-protein-coupled receptors at a glance. Wesley K. Kroeze, Douglas J. Sheffler, Bryan L. Roth. (http://jcs.biologists.org/content/116/24/4867)

About MG

He is martial artist in Pencak Silat Merpati Putih. He develops health and wealth program in pencak silat based on breathing exercises. Individuals who are not scientists or engineers, but believe in the importance of science.

View all posts by MG →