Reversing Cancer Possibilities – Bagian 3

REVERSING CANCER POSSIBILITIES
(Bagian 3 – Hypoxia Inducible Factor)

Oleh: Mas Gunggung

Ketika seseorang menghirup Oksigen maka takdirnya akan masuk pada respirasi berjenis Aerobik ataukah Anaerobik. Pertanyaannya, darimana tubuh kita tahu Oksigen ini akan masuk pada jalur aerobik atau anaerobik? Mestilah ada “sesuatu” yang melakukan sensor atau yang melakukan deteksi terhadap setiap perubahan Oksigen ini.

Sensor dalam tubuh manusia yang mendeteksi perubahan Oksigen ini merupakan sebuah protein yang disebut dengan Hypoxia-Inducible-Factor atau biasa disingkat dengan HIF. Inilah sensor Oksigen dalam tubuh yang menentukan bagaimana Oksigen akan diperlakukan dan akan menghasilkan reaksi yang bagaimana.

Hypoxia-Inducible-Factor (HIF) merupakan aktivator transkripsi genetik yang sangat sensitif terhadap Oksigen. HIF terdiri dari 2 (dua) subunit yakni:

  1. Subunit Alpha, disebut dengan subunit fungsional, stabil pada protein, terpengaruh pada kondisi hypoxia
  2. Subunit Beta, disebut dengan subunit konstitutif, berada di nukleus, tidak terpengaruh oleh hypoxia

Sejauh ini terdapat lebih dari 1500 transkripsi genetik yang sudah ditemukan dengan 200 transkripsi genetik yang sudah dipetakan.

Ketika Oksigen dihirup dari udara bebas ke dalam tubuh, maka Oksigen ini akan didistribusikan pada seluruh jaringan tubuh. Terdapat perbedaan tekanan oksigen pada setiap bagian tubuh dari mulai yang terbesar hingga terkecil. Perbedaan tekanan oksigen dapat terlihat sebagai berikut:

  • Udara: 160 mmHg, 21.1%
  • Udara terhirup pada trakhea: 150 mmHg, 19.7%
  • Udara pada alveoli: 110 mmHg, 14.5%
  • Pembuluh arteri: 100 mmHg, 13.2%
  • Pembuluh vena: 40 mmHg, 5.3%
  • Sel: 9.9-19 mmHg, 1.3-2.5%
  • Mitokondria: <9.9 mmHg, <1.3%
  • Otak: 33.8 mmHg, 4.4%
  • Paru-paru: 42.8 mmHg, 5.6%
  • Kulit: 8-35.2 mmHg, 1.1-4.6%
  • Jaringan pencernaan: 57.6 mmHg, 7.6%
  • Liver: 40.6 mmHg, 5.4%
  • Kidney: 72 mmHg, 9.5%
  • Otot: 29.2 mmHg, 3.8%
  • Sumsum tulang belakang: 48.9 mmHg, 6.4%

Dapat terlihat diatas bahwa prosentase Oksigen berbeda-beda pada bagian-bagian organ tubuh kita.

Secara umum yang dipahami adalah bahwa kekurangan oksigen menyebabkan terjadinya masalah berat, bahkan kematian. Hal itu tidaklah salah. Namun dalam pemahaman saya, apabila segala sesuatu dilatih maka akan tercipta kondisi adaptasi baru. Tubuh manusia ini cerdas luar biasa. Tubuh ini dapat beradaptasi pada setiap kondisi baru yang dilatihnya secara rutin. Dan adaptasi ini tentunya akan menghasilkan perubahan fisiologis. Demikian juga ketika misalnya seseorang berlatih untuk beradaptasi pada kondisi oksigen dengan prosentase tertentu, misalnya oksigen rendah maka tubuhnya perlahan akan beradaptasi dengan itu.

Terdapat banyak sekali penelitian mengenai perubahan fisiologis tubuh manusia ketika terpapar pada oksigen rendah. Istilah yang dipergunakan dalam hal ini adalah Intermittent Hypoxic atau Jendela Hypoxic atau Hypoxic Sementara. Intermittent Hypoxica adalah suatu kondisi dimana tubuh dibiarkan kekurangan Oksigen dalam jangka waktu tertentu sebelum dikembalikan kepada kondisi normal. Kondisi ini akan mengaktifkan HIF.

Mekanisme itu dapat dijelaskan sebagai berikut: HIF-Alpha yang ada diluar nukleus akan mensensor setiap perubahan tekanan oksigen. Apabila ia mendapatkan tekanan yang normal maka semua reaksi kimia akan diproses pula secara normal dan HIF-Alpha akan mengalami degradasi secara normal. Ini umumnya terjadi pada reaksi aerobik dimana ketersediaan oksigen relatif selalu tersedia. Namun ketika terjadi 2 (dua) kondisi yakni ketika Oksigen menjadi minim atau Nutrisi menjadi minim, maka enzim PHD (prolyl hydroxylase domain) yang merupakan regulator stabilitas protein HIF akan melakukan blocking terhadap HIF-Alpha. Blocking ini menyebabkan HIF-Alpha akan memasuki Nukleus dan bergabung dengan HIF-Beta yang memang sudah ada disitu untuk melakukan perubahan genetik yang diperlukan.

Perubahan genetik yang dimaksud berada pada kategori sebagai berikut:

  1. Adaptasi metabolik
    Transkripsi genetik yang terpengaruh: ALDA, ENO1, GAPDH, GLUT1, GLUT3, GPI, HK1, HK2, LDHA, PFKBF3, PFKL, PGK1, PGM, TP1
  2. Data tahan apoptosis (apoptosis: kemampuan sel untuk membunuh dirinya sendiri)
    Transkripsi genetik yang terpengaruh: ADM, EPO, ET1, IGF2, NOS2, TGFA
  3. Angiogenesis (pembuatan pembuluh darah baru)
    Transkripsi genetik yang terpengaruh: EG-VEGF, VEGF, ENG, LEP, TGF-B3, VEGFR2
  4. Invasi/Metastasis (proliferasi sel, atau perkembangbiakan sel)
    Transkripsi genetik yang terpengaruh: AMF, CATHD, CMET, FN1, KRT14, KRT18, KRT19, MMP2, UPAR, VIM

Saya tahu Anda mulai pusing. Hahahaha… Jangan khawatir, saya tidak akan menjelaskan seluruhnya dalam tulisan ini. 😀

Saya hanya akan ambil tiga contoh contoh saja misalnya GLUT, EPO, dan VEGF. GLUT singkatan dari Glucose Transporter atau yang terkait pada transport Glukosa dari dan ke dalam sel. EPO singkatan dari Erythropoietin atau protein yang mempromosikan produksi Erythrosit. Dan VEGF singkatan dari Vascular Endothelial Growth Factor yang merupakan signaling protein yang mempromosikan pertumbuhan pembuluh darah baru dan pertumbuhan tulang baru.

Contoh pertama, misalnya pada mekanisme GLUT. Seperti yang saya jelaskan sebelumnya, bahwa ada proses yang disebut dengan Glycolysis atau pemecahan Glukosa hingga menjadi Piruvate. Nah, Piruvate ini jika ketemu dengan Oksigen maka dia akan masuk ke dalam proses selanjutnya yang disebut dengan Siklus Krebs, kemudian masuk ke Electron Transport Chain, dan menjadi sejumlah energi, panas, dan air. Namun apabila kondisi Hypoxia terjadi, protein HIF-1 ini akan melakukan blocking terhadap proses Glycolysis dengan mengeluarkan enzim PDK1 (piruvate dehydrogenase kinase 1). Adanya enzim PDK1 membuat Piruvate tidak dapat memasuki Siklus Krebs dan meningkatkan produksi enzim LDH-A (lactate dehydrogenase A) sehingga memaksanya menjadi Lactate. Terjadi pembelokan metabolisme disini. HIF menyebabkan terjadinya pergeseran metabolisme dari Oksidatif yang menghasilkan Piruvate yang semestinya memasuki Siklus Krebs namun digagalkan dan berubah menjadi Lactate.

Lactate ini sering dikaitkan dengan kondisi ‘buruk’ seperti munculnya rasa terbakar, kelelahan, dan sejenis itu pada otot. Well, hal ini tidaklah salah. Karena munculnya rasa seperti itu adalah karena Lactate bertemu dengan Oksigen. Namun apabila otot dapat dikondisikan untuk tidak bertemu oksigen dalam jumlah banyak dalam suatu saat maka Lactate yang ada pada otot benar-benar menjadi energi murni! Efeknya adalah otot menjadi sangat bertenaga dan sangat kuat. Hingga membuat tubuh mampu melakukan aktivitas berat dalam repetisi tinggi, misalnya melalukan Sit Up hingga 80-100 kali pada kondisi Hypoxic atau Sit Up sebanyak 70-90 kali pada kondisi Hypoxic! Kenapa hal itu bisa terjadi? Karena ada mekanisme yang disebut dengan Lactate Shuttle. Didalam tubuh, ketika ia terbentuk, Lactate akan difungsikan sebagai sumber energi cadangan yang berfungsi sebagai penyangga (buffer) untuk menuju kondisi anaerobik. Lactate pada posisi ini akan dikirimkan ke seluruh jaringan otot menggunakan Lactate Shuttle. Lactate Shuttle dapat berisi Lactate, Ketone, dan Pyruvate yang dapat menembus Blood Brain Barrier (BBB) sama baiknya dengan Glukosa atau Ketone. Kehadiran Lactate akan melakukan blocking terhadap Ketone, dan kebalikannya. Lebih dari 75% lactate yang dibentuk pada saat olahraga akan dibuang melalui proses oksidasi dan hanya sebagian kecil yang dikonversi menjadi Glukosa. Kapan waktu nanti saya bahas terpisah mengenai Lactate Shuttle ini. 🙂

Contoh kedua, pada proses pembuatan sel tulang baru. Ketika Oksigen menurun dan mencapai kondisi Hypoxia, maka ia akan memicu jalur HIF untuk membentuk pembuluh darah yang baru (Angiogenesis) melalui VEGF. Ketika itu terjadi maka sinyal osteogenik akan dikirimkan kepada osteoblast untuk kemudian melakukan regenerasi tulang yang baru. Sederhananya, ketika kondisi Hypoxia ini terjadi maka ia akan mempromosikan diferensiasi osteogenik, proliferasi sel, migrasi, dan survival dari sel. Ini dapat membantu mereka yang mengalami osteoporosis atau misalnya jantung koroner yang perlu melakukan bypass. Pada studi kasus kelompok kebugaran lansia purnawirawan saya, bone density (kerapatan tulang) yang diukur menggunakan alat menunjukkan hasil yang sangat menggembirakan. Kerapatan tulang pada usia biologis 78 tahun setara dengan usia 50 tahunan. Artinya, para lansia itu hampir bisa dikatakan tidak mengalami osteopororis yang berarti. 🙂

Contoh ketiga, kondisi Hypoxia dapat meningkatkan produksi sel darah merah dengan cara terjadinya peningkatan stimulus terhadap produksi protein EPO (erthropoietin). EPO akan meningkatkan proliferasi sel-sel prekursor eritrosit eritroblast yang kemudian akan diprogram menjadi sel eritrosit. Hasil akhir dari kondisi ini adalah peningkatan jumlah eritrosit dalam darah, dan oleh karena itu nilai hematologi darah pada parameter Hematokrit menjadi lebih tinggi. Ini dapat membantu dalam masalah anemia atau kekurangan darah.

Terlihat diatas bahwa tubuh kita sebenarnya didesain dengan sangat canggih. Dengan mengkondisikan untuk masuk pada kondisi Hypoxia, maka kita seseorang dapat mengambil manfaat dari protein HIF sesuai yang diinginkan. Pertanyaannya, bagaimana caranya mengkondisikan tubuh berada pada Hypoxia tanpa gejala? Sebab pemahaman yang umum adalah adanya ketakutan ketika Hypoxia terjadi akan menyebabkan terjadinya berbagai gejala berupa masalah kesehatan? Jika Anda melihat bagaimana Hypoxia itu seakan “menyeramkan”, maka pada tulisan berikutnya, Hypoxia itu menjadi ‘teman latihan’ yang bermanfaat. Kata kuncinya adalah “Intermittent” dan bukan “Prolonged”. Sama seperti Intermittent Fasting (Puasa) dan bukan Prolonged Fasting (puasa tanpa henti berpuluh-puluh jam tanpa makan).

Ini nanti akan saya jawab pada tulisan berikutnya.

(bersambung)

Referensi:
[1]. The Hypoxia-Inducible Factor Pathway, Prolyl Hydroxylase Domain Protein Inhibitors, and Their Roles in Bone Repair and Regeneration. Lihong Fan, Jia Li, Zefeng Yu, Xiaoqian Dang, and Kunzheng Wang. (https://www.hindawi.com/journals/bmri/2014/239356/)
[2]. Why is the partial oxygen pressure of human tissues a crucial parameter? Small molecules and hypoxia. Aude Carreau, Bouchra El Hafny-Rahbi, Agata Matejuk, Catherine Grillon, Claudine Kieda. (http://onlinelibrary.wiley.com/…/j.1582-4934.2011.01258…/pdf)
[3]. Significance of nitroimidazole compounds and hypoxia-inducible factor-1 for imaging tumor hypoxia. Shinae Kondoh, Hideko Nagasawa. (https://www.researchgate.net/…/24444018_Significance_of_nit…)
[4]. Prolyl hydroxylase domain enzymes: important regulators of cancer metabolism. Ming Yang, Huizhong Su, Tomoyoshi Soga, Kamil R Kranc, and Patrick J Pollard. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5045062/)
[5]. Hypoxia-inducible factor 1: master regulator of O2 homeostasis. Semenza GL. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9794818)
[6]. Hypoxia. 2. Hypoxia regulates cellular metabolism. William W. Wheaton and Navdeep S. Chandel. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3063979/)
[7]. Role of mitochondrial lactate dehydrogenase and lactate oxidation in the intracellular lactate shuttle. George A. Brooks, Hervé Dubouchaud, Marcia Brown, James P. Sicurello, and C. Eric Butz. (http://www.pnas.org/content/96/3/1129)
[8]. The lactate shuttle during exercise and recovery. Brooks GA. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3523107)
[9]. Silverthorn, D. U. (2009). Human Physiology, An integrated approach (5th ed.). Benjamin Cummings, Pearson Education : San Francisco, CA
[10]. Hadley, M. E. & Levine, J. E. (2007). Endocrinology (6th ed.). Prentice Hall, Pearson Education: Upper Saddle River, NJ

About MG

He is martial artist in Pencak Silat Merpati Putih. He develops health and wealth program in pencak silat based on breathing exercises. Individuals who are not scientists or engineers, but believe in the importance of science.

View all posts by MG →